한국산텐제약(주)의 로프레사점안액 0.02% (네타르수딜메실산염) 점안제가 2023년 02월 03일에 국내 품목허가되었다. 며칠 전 해당 심사 결과가 공개된 겸, 공개된 정보를 바탕으로 하여, 의약품 인허가 관점으로 어떤 의약품인지, 어떤 자료가 제출되고 면제되었는지, 심사 중 특이사항은 없었는지에 대해 살펴보겠다.
의약품 기본 정보
개방각 녹내장이나 고안압증이 있는 환자의 안압을 하강하기 위한 목적의 점안용액이며, 화학구조가 새로운 신물질이 주성분으로 사용된 신약이다.
- 제품명 : 로프레사점안액0.02%(네타르수딜메실산염)
- 성상 : 무색투명한 액이 불투명한 흰색 플라스틱용기에 든 점안제
- 업체명 : 한국산텐제약(주)
- 의약품 분류 : 전문의약품
- 허가일 : 2023-02-03
- 허가심사유형 : 신약
- 원료약품 및 분량 : 이 약 1 밀리리터 중, 네타르수딜메실산염 0.2849 밀리그램 (네타르수딜(으)로서 0.2 밀리그램)
첨가제 : 만니톨, 벤잘코늄염화물액, 붕산, 수산화나트륨, 주사용수 - 효능효과 : 다음 질환의 안압 하강 - 개방각 녹내장, 고안압증
- 용법용량 : 성인 - 이 약을 1회 1방울, 1일 1회 저녁에 질환이 있는 눈에 점안한다. 점안하는 것을 잊은 경우 다음날 저녁에 점안한다. 1일 2회(또는 1방울 초과) 투여는 권장하지 않는다.
- 저장방법 : 기밀용기, 냉장(2~8℃)보관
- 사용기간 : 제조일로부터 36개월
- 재심사 대상 : 6년
- RMP 대상 : O
- 포장정보 : 다회용) 2.5 밀리리터/병 (1병/상자)
허가 심사 정보
- 국외 허가현황 : 미국 ('17.12.18), 유럽 ('19.11.19), 영국 ('21.01.01), 독일 ('19.11.19), 이탈리아 ('19.11.19)
- 허가부서 : 허가총괄담당관
- 심사부서 : 종양항생약품과(안유), 첨단의약품품질심사과(기시), 의약품안전평가과(위해성)
- GMP 평가부서 : 의약품품질과
- 검토일정 : 아래의 일정으로, 민원 신청부터 허가까지 거의 1년이 소요되었다.
2022.03.28 : 품목허가 민원신청
2022.04.20 : 원료의약품등록(DMF) 관련 자료 1차 보완
2022.06.21 : 품목허가 자료 1차 보완
2022.10.21 : DMF 자료 1차 보완답변 제출
2022.12.09 : 품목허가 자료 1차 보완답변 제출
2022.12.28 : DMF 자료 2차 보완
2023.01.09 : DMF 자료 2차 보완답변 제출
2023.01.11 : GMP 자료 처리완료
2023.01.19 : 품목허가 자료 2차 보완
2023.01.30 : 품목허가 자료 2차 보완답변 제출
2023.02.03 : 품목허가 처리완료
제출자료 심사
신약이기 때문에 위의 표를 통해 대부분의 자료가 제출된 것을 알 수 있다. 각 제출자료 별 제출된 자료에 대해서는 아래와 같이 요약하였으며, 미실시된 항목은 함께 표시하였다.
1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료
원개발사 Aerie Pharmaceuticals에 의해 ROCK 억제제 네타르수딜(AR-13324)이 발견 및 개발되었고, 한국을 포함한 아시아 국가에서의 Rhopressa/Rhocklatan 품목허가를 위한 책임 및 권한을 Santen Pharmaceutical Co., Ltd.로 위임하였다. AR-13324로 수행한 비임상시험과 1상 및 2상 임상시험에서 안압(IOP)을 낮추는 것으로 나타났고, 이후 본 점안액을 사용하여 2개의 3상 중추 임상시험과 티몰롤말레산염0.5%와 안압 하강 작용에 대해 비열등성을 입증하는 3상 임상시험 (총 3개)을 수행하여 품목허가 신청되었다.
2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료 (품질에 관한 자료)
- 원료의약품(네타르수딜메실산염)의 품질 시험항목
: 성상, 확인시험, 순도시험(유연물질, 잔류용매시험, 기타시험), 건조감량/강열감량/수분, 기타시험(미생물한도), 정량법 - 완제의약품의 품질 시험항목
: 성상, 확인시험, 시성치(pH, 기타), 순도시험(유연물질), 함량시험, 질량(용량)편차/제제균일성시험, 무균시험, 불용성미립자시험, 불용성이물시험, 기타시험
3. 안정성에 관한 자료
완제의약품을 LDPE병, LLDPE노즐(팁), PP뚜껑/카톤박스에 보관하여, 5℃에서 장기보존시험, 25℃/40% RH에서 가속시험을 진행하였고 기준 내 적합하여 기밀용기, 냉장(2~8℃)보관, 제조일로부터 36개월이 인정되었다.
4. 독성에 관한 자료
미실시항목
- 발암성시험의 경우, 토끼와 원숭이로 수행한 여러 국소 안구 안전성시험의 독성동태학(TK) 결과에 기초하여 네타르수딜과 거울상 이성질체 및 각각의 대사체에 대한 혈장 노출은 예상 임상 용량에서 인간에서 측정 가능한 범위 이하일 것으로 예상하였고, 이러한 가설이 건강인을 대상으로 한 1상 임상시험에서 입증되었고 해당 임상시험에서 정량 하한(LLOQ, 0.100 ng/mL)을 초과하는 혈장 네타르수딜 농도는 관찰되지 않았다고 한다. 또한, 토끼 및 원숭이의 국소점안반복투여독성시험에서 종양 전 병변의 징후는 관찰되지 않았고 DB 토끼를 이용한 분포시험 및 색소 토끼를 이용한 메스발란스시험에서 국소 조직반응 또는 기타 병태 생리학적 반응의 징후가 관찰되지 않았다고 한다.
따라서 ICH S1A 가이드라인에 근거하여 발암성시험 면제를 요청하였다. - 국소내성시험의 경우, 전신(정맥)투여에 대한 반복투여독성시험에서 안전성 연구가 포함되었기 때문에 미실시되었다.
- 기타 독성시험의 경우, 토끼 점안 반복투여독성시험에서 투여전, 투여 1일~7일째까지 매일 마지막 투여 후, 회복기간 후 14일째에 안자극을 평가하였기 때문에 미실시되었다.
- 광독성시험의 경우, 네타르수딜은 멜라닌에 결합하여 멜라닌 함유 조직(안구 포도막, 색소피부, 뇌수막)에 분포하고 방사능 측정기간 동안 크게 감소하지 않은 것으로 나타났으며, 토끼 및 원숭이의 반복투여독성시험에서 안구조직의 병변이 관찰되지 않았기 때문에 제출되지 않았다.
5. 약리작용에 관한 자료
네타르수딜 및 관련 화합물의 Rho kinase에 대한 저해작용을 시험관 내 시험을 통해 평가하였으며, 배양세포를 이용하여 액틴스트레스섬유 및 초점접착력 파괴 분석에서 억제활성을 평가하였다. 또, 토끼 및 원숭이를 이용하여 네타르수딜의 IOP 감소 효과를 평가하였다.
안전성약리시험은 아래와 같이 수행되었고, 호흡기계 평가는 제출되지 않았다.
ADME의 경우, 네타르수딜 정맥투여 시 전신 흡수 후 빠른 분포 및 제거에 따라 감소되었으며, 혈장 노출은 용량 의존적이고, 네타르수딜의 경우 용량 비례적으로 나타났다.
6. 임상시험성적에 관한 자료
총 8건의 임상시험자료가 제출되었으며, GCP를 준수하였고, 미국 허가 당시 제출하였다는 증명서로 자료의 신뢰성을 확보하였다. 본 점안제는 국소적용을 목적으로 사용되기 때문에 민족간 차이를 보이는 요소가 적으며 전신적인 효과를 보일 수 있는 가능성이 낮으므로 가교자료는 면제되었다.
7. 외국의 사용현황에 관한 자료
미국과 유럽의 허가사항이 제출되었다.
- 미국 : RHOPRESSA®(netarsudil opthalmic solution) 0.02%, for topical ophthalmic use., Aerie Pharmaceuticals, Inc., 2017.12.18 허가
- 유럽 EMA : Rhokiinsa 200 micrograms/ml eye drops, solution, Aerie Pharmaceuticals Ireland, Limited(제조), Santen Oy(핀란드, 판매), 2019.11.19 허가
8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료
국내 유사제품인 한국코와(주), 그라나텍점안액0.4%(리파스딜염산염수화물)과 비교자료가 제출되었다.
9. 위해성 관리 계획
RMP는 아래와 같이 계획되었다.
- 중요한 잠재적 위해성 : 보존제(벤잘코늄염화물)를 포함하는 점안제 사용으로 인한 안구 자극, 안구건조증, 눈물막 파괴, 각막 및 결막 상피 손상에 대한 항목을 자발보고 수집
- 중요한 부족정보 : 임신 및 수유부에서의 사용 항목을 자발보고로 수집, 네타수딜의 장기 안전성과 각막 상피가 손상된 환자에서의 사용 항목을 시판 후 조사
위의 의약품 정보는 의약품안전나라(NEDRUG)의 의약품등 정보 >>>>> 의약품등 정보검색 탭에서 확인할 수 있다.
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